Hyzaar Dược lực học

Nhóm dược lý: HYZAAR (losartan kali và hydrochlorothiazide) là chế phẩm đầu tiên phối hợp một chất đối kháng thụ thể của angiotensin II (týp AT₁) với một thuốc lợi tiểu.
Mã ATC: C09DA01.
Losartan - Hydrochlorothiazide
Các thành phần của HYZAAR đã chứng tỏ có tác dụng cộng thêm trong hạ huyết áp, làm giảm huyết áp tốt hơn từng thành phần riêng rẽ. Tác dụng này được cho là kết quả của các tác dụng hỗ trợ lẫn nhau của cả hai thành phần. Hơn thế nữa, do tác dụng lợi tiểu, hydrochlorothiazide làm tăng hoạt tính renin huyết tương, làm tăng sự tiết aldosterone, giảm kali huyết thanh, và tăng mức angiotensin II. Sử dụng losartan sẽ ngăn chặn tất cả các tác dụng sinh lý của angiotensin II và thông qua ức chế aldosterone có thể có xu hướng mất kali liên quan đến thuốc lợi tiểu.
Losartan được chứng minh có tác dụng bài tiết axit uric niệu ở mức nhẹ và thoáng qua. Hydrochlorothiazide được chứng minh có gây tăng chút ít axit uric; sự kết hợp giữa losartan và hydrochlorothiazide có xu hướng làm giảm chứng tăng axit uric huyết do tác dụng của thuốc lợi tiểu này.
Sử dụng kết hợp losartan và hydrochlorothiazide làm tăng hiệu lực chống tăng huyết áp.
Tác dụng chống tăng huyết áp của HYZAAR được duy trì trong thời gian 24 giờ. Trong các nghiên cứu lâm sàng kéo dài ít nhất một năm, hiệu quả trong điều trị tăng huyết áp được đảm bảo duy trì với trị liệu liên tục. Mặc dù làm giảm đáng kể huyết áp, việc sử dụng HYZAAR không có tác động đáng kể về mặt lâm sàng đối với nhịp tim. Trong các nghiên cứu lâm sàng, sau 12 tuần điều trị với losartan 50 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg, huyết áp tâm trương thời điểm đáy đo ở tư thế ngồi giảm xuống trung bình tới 13,2 mmHg.
HYZAAR có hiệu quả giảm huyết áp ở cả nam giới và phụ nữ, người da đen và các chủng tộc khác và cả ở nhóm người trẻ (< 65 tuổi) và cao tuổi (≥ 65 tuổi), và có hiệu quả ở tất cả các mức độ cao huyết áp.
Losartan
Losartan là một chất ức chế thụ thể angiotensin II (týp AT₁) dùng đường uống. Angiotensin II liên kết với thụ thể AT₁ thấy ở nhiều mô (ví dụ như cơ trơn mạch, tuyến thượng thận, thận và tim) và thúc đẩy nhiều hoạt động sinh học quan trọng, bao gồm co mạch và tiết aldosterone. Angiotensin II cũng kích thích tăng sinh tế bào cơ trơn. Trên cơ sở sự gắn kết và các thử nghiệm sinh học dược lý, angiotensin II liên kết chọn lọc với thụ thể AT₁. Trong in vitro và in vivo, cả losartan và chất chuyển hóa axit carboxylic có hoạt tính dược lý của nó (E-3174) đều chặn tất cả các hoạt động sinh lý có liên quan của angiotensin II, bất kể nguồn gốc và con đường tổng hợp.
Trong khi sử dụng losartan, sự loại bỏ phản hồi âm tính của angiotensin II đối với sự tiết renin sẽ dẫn đến tăng hoạt tính renin trong huyết tương. Tăng hoạt tính renin trong huyết tương dẫn đến tăng angiotensin II trong huyết tương. Ngay cả với những hiện tượng này, thì hoạt tính chống tăng huyết áp và kiềm chế nồng độ aldosterone huyết tương vẫn được duy trì, cho thấy khả năng chẹn có hiệu quả đối với thụ thể angiotensin II.
Losartan gắn kết có chọn lọc với thụ thể AT₁ và không gắn kết hay chẹn các thụ thể hormone khác hoặc kênh trao đổi ion khác có vai trò quan trọng trong điều hòa tim mạch. Hơn thế nữa, losartan không làm ức chế ACE (kininase II) - enzyme làm thoái hóa bradykinin. Vì vậy, những tác động không liên quan trực tiếp đến việc chẹn thụ thể AT₁ ví dụ như tiềm lực tác động qua trung gian bradykinin hoặc sinh phù nề (losartan 1,7%, placebo 1,9%) thì không liên quan đến losartan.
Losartan đã được chứng minh có tác dụng ngăn chặn các đáp ứng đối với angiotensin I và angiotensin II mà không ảnh hưởng đến đáp ứng bradykinin, đây là một phát hiện thống nhất với cơ chế hoạt động đặc trưng của losartan. Trái lại, các chất ức chế men chuyển ACE đã được chứng minh có tác dụng ngăn chặn các đáp ứng đối với angiotensin I và tăng cường đáp ứng đối với bradykinin mà không làm thay đổi đáp ứng với angiotensin II, là dấu hiệu phân biệt dược lực học giữa losartan và các chất ức chế men chuyển ACE.
Ở những bệnh nhân tăng huyết áp không bị đái tháo đường có protein-niệu, việc sử dụng losartan kali làm giảm đáng kể protein-niệu, phân suất bài tiết albumin và IgG. Losartan duy trì tốc độ lọc cầu thận và giảm phân suất lọc. Nhìn chung, losartan gây giảm axit uric huyết thanh (thường < 0,4 mg/dL) duy trì lâu dài trong các trị liệu mạn tính.
Losartan không tác dụng lên phản xạ tự động và không có tác dụng duy trì lên norepinephrine huyết tương.
Ở những bệnh nhân bị suy chức năng tâm thất trái, liều 25 mg và 50 mg losartan có tác động tích cực trên huyết động và thần kinh thể dịch đặc trưng bởi sự tăng chỉ số tim và giảm áp suất mao mạch phổi bít, sức cản mạch hệ thống, áp suất động mạch hệ thống trung bình và nhịp tim, giảm mức aldosterone và norepinephrine tuần hoàn. Tai biến hạ huyết áp là phụ thuộc liều sử dụng ở những bệnh nhân bị suy tim này.
Sử dụng losartan 50-100 mg ngày một lần có tác dụng hạ huyết áp cao hơn đáng kể so với captopril 50-100 mg dùng ngày một lần. Tác dụng hạ huyết áp của losartan 50 mg tương tự như của enalapril 20 mg dùng ngày một lần. Tác dụng hạ huyết áp của losartan 50-100 mg dùng ngày một lần tương đương với atenolol 50-100 mg dùng ngày một lần. Tác dụng của losartan 50-100 mg dùng ngày một lần cũng tương đương với felodipine 5-10 mg phóng thích kéo dài khi sử dụng trên bệnh nhân tăng huyết áp cao tuổi (≥ 65 tuổi) sau 12 tuần điều trị.
Losartan có hiệu quả như nhau trên bệnh nhân tăng huyết áp nam, nữ và ở người trẻ (< 65 tuổi) cũng như người già (≥ 65 tuổi). Mặc dù losartan có tác dụng hạ huyết áp với tất cả bệnh nhân các chủng tộc, nhưng giống như các thuốc khác có tác dụng lên hệ thống rennin-angiotensin, những bệnh nhân tăng huyết áp là người da đen có đáp ứng trung bình đối với trị liệu đơn losartan thấp hơn so với bệnh nhân không phải người da đen.
Nghiên cứu LIFE
Nghiên cứu đánh giá giảm các tiêu chí trên tăng huyết áp khi can thiệp bằng losartan (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension - LIFE) là một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù ba, có so sánh với nhóm chứng được tiến hành trên 9.193 người bệnh tăng huyết áp, tuổi từ 55 đến 80 có bằng chứng phì đại thất trái trên điện tâm đồ. Bệnh nhân được chia ngẫu nhiên vào nhóm dùng losartan 50 mg hoặc atenolol 50 mg mỗi ngày một lần. Nếu không đạt được huyết áp mục tiêu (< 140/90mmHg), thì trước hết thêm hydrochlorothiazide (12,5 mg) và khi cần thì tăng liều losartan hoặc atenolol lên 100 mg, uống mỗi ngày một lần. Khi cần, có thể dùng thêm các thuốc hạ huyết áp khác để đạt mức huyết áp mong muốn, ngoại trừ thuốc ức chế ACE, thuốc đối kháng angiotensin II hoặc chẹn beta.
Thời gian theo dõi trung bình là 4,8 năm.
Tiêu chí chính phối hợp tỷ lệ mắc và tử vong do tim mạch được đánh giá bằng sự giảm tỷ lệ phối hợp các biến cố tử vong do tim mạch, đột quỵ và nhồi máu cơ tim. Huyết áp giảm đáng kể đến mức tương đương ở cả hai nhóm điều trị. Điều trị với losartan làm giảm 13,0% nguy cơ (p=0,021, 95% khoảng tin cậy 0,77-0,98) so với người bệnh dùng atenolol trên những người bệnh đạt được tiêu chí chính. Điều này chủ yếu là do giảm tỷ lệ đột quỵ. Điều trị với losartan làm giảm đến 25% nguy cơ đột quỵ so với atenolol (p=0,001, 95% khoảng tin cậy 0,63-0,89). Tỷ lệ tử vong do tim mạch và nhồi máu cơ tim không khác biệt có ý nghĩa giữa hai nhóm điều trị.
Hydrochlorothiazide
Cơ chế tác dụng hạ huyết áp của nhóm thiazide còn chưa được biết. Thiazide thường không có tác dụng đến huyết áp bình thường.
Hydrochlorothiazide là một thuốc lợi tiểu và hạ huyết áp. Có tác dụng trên cơ chế tái hấp thu điện giải ở ống lượn xa. Hydrochlorothiazide làm tăng bài tiết natri và chloride ở mức xấp xỉ tương đương nhau. Tiểu ra natri, có thể kèm theo hiện tượng mất kali và bicarbonate.
Sau khi dùng đường uống, các thuốc lợi tiểu bắt đầu có tác dụng sau 2 giờ, đạt đỉnh sau khoảng 4 giờ và kéo dài trong khoảng 6-12 giờ.