Tác dụng đối kháng giữa clindamycin và erythromycin đã được nhận thấy trong nghiên cứu in vitro. Do có ý nghĩa đáng kể về lâm sàng, không nên dùng 2 thuốc này đồng thời.
Clindamycin được thấy có đặc tính chẹn thần kinh cơ nên có thể làm tăng tác dụng của các thuốc chẹn thần kinh cơ. Do vậy, cần thận trọng trên các bệnh nhân đang dùng các thuốc này.
Clindamycin được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4 và một phần bởi CYP3A5 tạo ra chất chuyển hóa chính là clindamycin sulfoxid và một phần nhỏ chất chuyển hóa N-desmethylclindamycin. Vì vậy, các chất ức chế CYP3A4 và CYP3A5 có thể làm giảm độ thanh thải clindamycin và các chất cảm ứng các isoenzym này có thể làm tăng độ thanh thải clindamycin. Cần theo dõi sự giảm hiệu lực thuốc khi có mặt các chất cảm ứng CYP3A4 mạnh như là rifampicin.
Các nghiên cứu trên in vitro đã chỉ ra clindamycin không ức chế CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 hay CYP2D6 và chỉ ức chế CYP3A4 ở mức độ vừa phải. Vì vậy, không chắc chắn là có tương tác quan trọng trên lâm sàng giữa clindamycin và các thuốc được chuyển hóa bởi các enzym này khi dùng đồng thời.
Các thuốc chống đông kháng vitamin K: Thời gian đông máu tăng trong các xét nghiệm đông máu (PT/INR) và/hoặc chảy máu đã được báo cáo ở các bệnh nhân được điều trị bằng clindamycin kết hợp với 1 thuốc chống đông kháng vitamin K (ví dụ như warfarin, acenocoumarol và fluindion). Vì vậy, cần tiến hành định kỳ các xét nghiệm đông máu ở những bệnh nhân được điều trị bằng các thuốc chống đông kháng vitamin K.