Castella

Mỗi viên: Ticagrelor 90 mg.

Thành phần tá dược: Mannitol, dicalcium phosphate dihydrate, crospovidone, hydroxypropyl cellulose, magnesium stearate, opadry 03B520150 yellow.
Dạng bào chế: Viên nén bao phim. Viên nén tròn, bao phim màu vàng, hai mặt khum, một mặt khắc “T9”, một mặt trơn.

Nhóm dược lý: Thuốc chống huyết khối; Chất chống kết tập tiểu cầu trừ heparin.
Mã ATC: B01AC24
Ticagrelor, một thành phần của nhóm hóa học cyclopentyl-triazolopyrimidine (CPTP), một thuốc dạng uống có tác động trực tiếp, đối kháng thụ thể P2Y12 chọn lọc và tương tác thuận nghịch, ngăn cản quá trình hoạt hóa và kết tập tiểu cầu phụ thuộc P2Y12, qua trung gian adenosine diphosphate (ADP). Ticagrelor không ngăn cản gắn kết với ADP, nhưng khi gắn với thụ thể P2Y12 sẽ ngăn chặn việc dẫn truyền tín hiệu cảm ứng ADP. Vì tiểu cầu tham gia vào quá trình khởi phát và/ hoặc phát triển các biến chứng huyết khối của bệnh xơ vữa động mạch, việc ức chế chức năng tiểu cầu đã được chứng minh làm giảm nguy cơ tai biến tim mạch như tử vong, nhồi máu cơ tim hay bị đột quỵ.
Ticagrelor cũng làm tăng nồng độ adenosine nội sinh tại chỗ bằng cách ức chế chất vận chuyển cân bằng nucleoside - 1 (ENT-1).
Ticagrelor đã được ghi nhận là làm tăng tác động cảm ứng adenosine sau đây ở người khỏe mạnh và bệnh nhân ACS: giãn mạch (xác định bằng cách tăng lưu lượng máu mạch vành ở người tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân ACS; đau đầu), ức chế chức năng tiểu cầu (máu toàn phần của người khi quan sát in vitro) và khó thở. Tuy nhiên mối quan hệ giữa các ca ghi nhận tăng adenosine và kết quả lâm sàng (ví dụ: tỷ lệ mắc bệnh, tử vong) chưa được làm sáng tỏ rõ ràng.

Hấp thu
Ticagrelor hấp thu nhanh với tmax trung bình khoảng 1,5 giờ. Chất chuyển hóa chính tuần hoàn trong máu AR-C124910XX (cũng có hoạt tính) từ ticagrelor được tạo thành nhanh với t_max trung bình khoảng 2,5 giờ.
Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình của ticagrelor ước lượng khoảng 36%. Tiêu thụ một bữa ăn giàu chất béo làm tăng 21% diện tích dưới đường cong AUC của ticagrelor và giảm 22% nồng độ đỉnh C_max của chất chuyển hóa có hoạt tính nhưng không ảnh hưởng đến nồng độ đỉnh C_max của ticagrelor hoặc diện tích dưới đường cong AUC của chất chuyển hóa có hoạt tính. Những sự thay đổi nhỏ này được xem là ít có ý nghĩa lâm sàng, do đó, ticagrelor có thể sử dụng cùng hoặc không cùng với thức ăn. Ticagrelor cũng như chất chuyển hóa có hoạt tính là những cơ chất của P-gp.
Ticagrelor dưới dạng viên bị nghiền rồi phân tán trong nước, được uống hoặc dùng qua ống thông dạ dày, có sinh khả dụng có thể so sánh được với dạng viên nguyên vẹn về các chỉ số AUC và C_max của ticagrelor và các chất chuyển hóa có hoạt tính. Nồng độ khởi đầu (0,5 và 1 giờ sau khi uống) của viên bị nghiền rồi phân tán trong nước cao hơn so với viên nguyên vẹn, với số liệu về nồng độ hầu như giống hệt sau đó (2-48 giờ).
Phân bố
Thể tích phân bố ở trạng thái hằng định của ticagrelor là 85,7 L. Ticagrelor và chất chuyển hóa có hoạt tính liên kết cao với protein huyết tương (> 99,0%).
Chuyển hóa
CYP3A4 là enzym chính chịu trách nhiệm chuyển hóa ticagrelor và hình thành nên chất chuyển hóa có hoạt tính và sự tương tác với các cơ chất khác của enzyme CYP3A có thể đi từ hoạt hóa đến ức chế.
Chất chuyển hóa chính của ticagrelor là AR-C124910XX, chất này cũng có hoạt tính khi nghiên cứu in vitro gắn kết với thụ thể P2Y12ADP của tiểu cầu. Thời gian và nồng độ tiếp xúc với chất chuyển hóa có hoạt tính bằng khoảng 30-40% thời gian và nồng độ tiếp xúc với ticagrelor.
Thải trừ
Đường thải trừ chính của ticagrelor thông qua chuyển hóa ở gan. Khi uống ticagrelor được đánh dấu phóng xạ, hoạt tính phóng xạ được hoàn hồi trung bình khoảng 84% (57,8% ở phân, 26,5% ở nước tiểu). Sự hoàn hồi ticagrelor và chất chuyển hóa có hoạt tính trong nước tiểu đều thấp hơn 1% so với liều dùng. Đường thải trừ chính của chất chuyển hóa có hoạt tính rất có thể qua đường mật. T_½ trung bình khoảng 7 giờ đối với ticagrelor và 8,5 giờ đối với chất chuyển hóa có hoạt tính.
Các đối tượng đặc biệt
Người cao tuổi
Quan sát thấy nồng độ và thời gian tiếp xúc với ticagrelor (khoảng 25% đối với cả C_max và AUC) và chất chuyển hóa có hoạt tính ở những bệnh nhân cao tuổi (≥ 75 tuổi) bị hội chứng mạch vành cấp tính cao hơn so với nhóm bệnh nhân trẻ tuổi hơn theo phân tích dược động học trên các cá thể nghiên cứu. Sự khác biệt này không có ý nghĩa lâm sàng.
Trẻ em
Ticagrelor chưa được nghiên cứu trên đối tượng trẻ em.
Giới tính
Quan sát thấy nồng độ và thời gian tiếp xúc với ticagrelor và chất chuyển hóa có hoạt tính ở phụ nữ cao hơn nam giới. Sự khác biệt này không có ý nghĩa lâm sàng.
Bệnh nhân suy thận
Nồng độ và thời gian tiếp xúc với ticagrelor và chất chuyển hóa có hoạt tính thấp hơn khoảng 20% và nồng độ tiếp xúc các chất chuyển hóa có hoạt tính cao hơn khoảng 17% ở những bệnh nhân bị suy thận nặng (độ thanh thải creatinine < 30 mL/phút) so với những bệnh nhân có chức năng thận bình thường.
Bệnh nhân suy gan
Nồng độ C_max và diện tích dưới đường cong AUC của ticagrelor ở những bệnh nhân suy gan nhẹ cao hơn lần lượt là 12% và 23% so với những người khỏe mạnh bình thường, tuy nhiên, tác động ức chế kết tập tiểu cầu của ticagrelor tương tự giữa hai nhóm nghiên cứu. Không cần hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ.
Ticagrelor chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân suy gan nặng và chưa có thông tin dược động học của thuốc ở bệnh nhân suy gan trung bình. Ở bệnh nhân có một hoặc nhiều xét nghiệm chức năng gan tăng trung bình hay nghiêm trọng so với mức cơ bản, nồng độ ticagrelor trong huyết tương gần mức trung bình hay hơi tăng nhẹ so với đối tượng không có mức tăng cơ bản. Không cần hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan trung bình.
Chủng tộc
Bệnh nhân có nguồn gốc Châu Á có sinh khả dụng trung bình cao hơn 39% so với bệnh nhân da trắng. Bệnh nhân da đen có sinh khả dụng của ticagrelor thấp hơn 18% so với bệnh nhân da trắng.

Ticagrelor dùng đồng thời với acid acetylsalicylic (ASA) được chỉ định để phòng ngừa các biến cố huyết khối do xơ vữa động mạch ở bệnh nhân người lớn bị:
- Hội chứng mạch vành cấp tính.
- Có tiền sử nhồi máu cơ tim và nguy cơ cao bị biến cố huyết khối.

CÁCH DÙNG
Ticagrelor được dùng bằng đường uống, uống cùng hoặc không cùng với thức ăn.
Đối với bệnh nhân không thể nuốt nguyên viên thuốc, có thể nghiền viên ticagrelor thành bột mịn và phân tán trong nửa ly nước và uống ngay lập tức. Tráng ly bằng nửa ly nước và uống hết. Hỗn dịch cũng có thể được dùng qua ống thông dạ dày (loại CH8 hay lớn hơn). Điều quan trọng là phải tráng ống thông dạ dày với nước sau khi đã dùng hỗn dịch thuốc.
LIỀU DÙNG
Bệnh nhân uống ticagrelor nên dùng liều thấp ASA duy trì hàng ngày, 75-150 mg, trừ khi có chống chỉ định cụ thể.
Hội chứng mạch vành cấp tính
Nên khởi đầu điều trị với chỉ một liều 180 mg ticagrelor (hai viên 90 mg) và sau đó duy trì với liều 90 mg x 2 lần/ngày.
Điều trị với liều ticagrelor 90 mg x 2 lần/ngày được khuyến cáo điều trị lên đến 12 tháng, trừ khi có chỉ định lâm sàng ngưng dùng ticagrelor.
Tiền sử nhồi máu cơ tim
Ticagrelore 60 mg x 2 lần/ngày là liều khuyến cáo khi cần điều trị kéo dài cho bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim ít nhất một năm và có nguy cơ cao bị biến cố huyết khối. Tiếp tục điều trị sau 1 năm điều trị ban đầu với liều ticagrelor 90 mg hoặc ức chế thụ thể adenosine diphosphate (ADP), để không bị gián đoạn việc điều trị này ở bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp tính có nguy cơ cao bị biến cố huyết khối. Có thể bắt đầu điều trị lên đến 2 năm kể từ khi bị nhồi máu cơ tim hoặc trong vòng 1 năm sau khi ngưng điều trị bằng thuốc ức chế ADP trước đó. Có một số dữ liệu hạn chế về hiệu quả và độ an toàn của ticagrelor sau 3 năm điều trị kéo dài. Nếu cần chuyển đổi, liều ticagrelor đầu tiên nên được dùng trong 24 giờ sau liều cuối cùng của thuốc chống kết tập tiểu cầu khác.
Quên dùng thuốc
Nên tránh quên dùng thuốc khi điều trị. Bệnh nhân quên 1 liều ticagrelor nên dùng chỉ 1 viên 90 mg (liều kế tiếp) vào đúng giờ thông lệ.
Các đối tượng đặc biệt
Người cao tuổi
Không cần điều chỉnh liều ở người cao tuổi.
Bệnh nhân suy thận
Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận.
Bệnh nhân suy gan
Ticagrelor chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân suy gan nặng, vì vậy, chống chỉ định ở bệnh nhân suy gan nặng. Dữ liệu nghiên cứu trên bệnh nhân suy gan trung bình còn hạn chế. Không khuyến khích điều chỉnh liều nhưng cần thận trọng khi sử dụng ticagrelor ở bệnh nhân suy gan trung bình. Không cần điều chỉnh liều trên bệnh nhân suy gan nhẹ.
Trẻ em
Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả của ticagrelor ở trẻ em dưới 18 tuổi. Hiện chưa có dữ liệu.

Quá mẫn với các thành phần của thuốc.
Đang bị chảy máu do bệnh lý.
Tiền sử bị chảy máu trong sọ.
Suy gan nặng.
Dùng đồng thời ticagrelor với chất ức chế mạnh CYP3A4 (như ketoconazol, clarithromycin, nefazodon, ritonavir và atazanavir), vì dùng đồng thời có thể dẫn đến làm tăng đáng kể mức độ tiếp xúc với ticagrelor.

Nguy cơ xuất huyết
Nên cân bằng việc sử dụng ticagrelor ở bệnh nhân đã biết bị tăng nguy cơ chảy máu với lợi ích phòng ngừa các biến cố huyết khối do xơ vữa động mạch. Nếu được chỉ định trên lâm sàng, nên lưu ý khi dùng ticagrelor ở những nhóm bệnh nhân sau đây:
- Bệnh nhân có xu hướng bị chảy máu (ví dụ do chấn thương gần đây, phẫu thuật gần đây, rối loạn đông máu, đang hoặc vừa bị chảy máu đường tiêu hóa). Ticagrelor chống chỉ định ở bệnh nhân đang bị chảy máu do bệnh lý, có tiền sử xuất huyết trong sọ, và bệnh nhân suy gan nặng.
- Bệnh nhân dùng chung các thuốc làm tăng nguy cơ chảy máu (như thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDS), thuốc chống đông máu đường uống và/hoặc các thuốc tiêu sợi huyết) trong vòng 24 giờ trước khi dùng ticagrelor.
Truyền tiểu cầu không làm đảo ngược tác dụng kháng tiểu cầu của ticagrelor ở những người tình nguyện khỏe mạnh và dường như không mang lại lợi ích lâm sàng ở những bệnh nhân bị chảy máu. Vì dùng đồng thời ticagrelor với desmopressin không làm giảm thời gian chảy máu, desmopressin rất có thể không ảnh hưởng đến kiểm soát các biến cố do chảy máu trên lâm sàng.
Điều trị bằng thuốc chống tiêu sợi huyết (acid aminocaproic hoặc acid tranexamic) và/hoặc yếu tố tái tổ hợp VIla có thể giúp tăng cầm máu. Sau khi xác định và kiểm soát được nguyên nhân gây chảy máu có thể dùng lại ticagrelor.
Phẫu thuật
Bệnh nhân nên thông báo cho bác sĩ và nha sĩ biết rằng họ đang dùng ticagrelor trước khi tiến hành bất kỳ một cuộc phẫu thuật hoặc trước khi uống bất kỳ thuốc mới nào.
Trong nghiên cứu PLATO trên phân nhóm bệnh nhân phẫu thuật bắc cầu mạch vành (CABG), ticagrelor gây chảy máu nhiều hơn clopidogrel khi ngưng điều trị 1 ngày trước khi phẫu thuật nhưng có cùng tỷ lệ gây chảy máu nặng so với clopidogrel sau khi ngưng thuốc trên 2 ngày trước khi phẫu thuật. Nếu một bệnh nhân sắp trải qua cuộc phẫu thuật không cấp thiết và không muốn ảnh hưởng của chống kết tập tiểu cầu, nên ngưng dùng ticagrelor 5 ngày trước khi phẫu thuật.
Bệnh nhân trước đây bị đột quỵ do thiếu máu cục bộ
Bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp có tiền sử đột quỵ do thiếu máu cục bộ có thể được điều trị bằng ticagrelor đến 12 tháng (trong nghiên cứu PLATO).
Nghiên cứu PEGASUS không bao gồm bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim mà trước đây bị đột quỵ do thiếu máu cục bộ. Do không có dữ liệu nên không khuyến cáo điều trị hơn 1 năm ở những bệnh nhân này.
Suy gan
Chống chỉ định dùng ticagrelor ở bệnh nhân suy gan nặng. Kinh nghiệm sử dụng ở bệnh nhân suy gan trung bình còn hạn chế, vì thế, nên thận trọng khi sử dụng ở các bệnh nhân này.
Bệnh nhân có nguy cơ bị các biến cố nhịp tim chậm
Theo dõi điện tâm đồ Holter cho thấy tần suất ngừng thất hầu hết không có triệu chứng tăng lên trong khi điều trị bằng ticagrelor so với clopidogrel. Bệnh nhân có nguy cơ cao bị biến cố nhịp tim chậm (như bệnh nhân bị hội chứng suy nút xoang không được đặt máy tạo nhịp, blốc nhĩ thất độ 2 hoặc 3 hoặc bị ngất liên quan đến nhịp tim chậm) đã được loại trừ khỏi các nghiên cứu chính đánh giá tính an toàn và hiệu quả của ticagrelor. Kinh nghiệm lâm sàng còn hạn chế, vì vậy nên thận trọng khi dùng ticagrelor cho những bệnh nhân này.
Ngoài ra, nên thận trọng khi dùng ticagrelor chung với các thuốc làm chậm nhịp tim. Tuy nhiên, không có bằng chứng ghi nhận các phản ứng ngoại ý đáng kể trên lâm sàng trong thử nghiêm PLATO sau khi dùng chung với một hoặc nhiều thuốc làm chậm nhịp tim (ví dụ, 96% ca dùng chẹn bêta, 33% ca dùng thuốc chẹn kênh calci diltiazem và verapamil, và 4% ca dùng digoxin).
Suốt quá trình nghiên cứu trên phân nhóm bệnh nhân chạy Holter trong thử nghiệm PLATO, có nhiều bệnh nhân ngưng thất trên 3 giây khi dùng ticagrelor hơn so với clopidogrel trong giai đoạn cấp của Hội chứng mạch vành cấp. Sự gia tăng số ca ngưng thất xác định bằng Holter khi dùng ticagrelor cao hơn ở nhóm bệnh nhân suy tim sung huyết so với tổng dân số nghiên cứu trong giai đoạn cấp của hội chứng mạch vành cấp, mà không xảy ra trên nhóm dùng ticagrelor trong một tháng hoặc khi so sánh với clopidogrel. Không có hậu quả lâm sàng ngoại ý nào liên quan đến sự mất cân bằng này (bao gồm ngất hoặc đặt máy tạo nhịp) ở nhóm bệnh nhân này.
Khó thở
Khó thở được ghi nhận ở các bệnh nhân điều trị với ticagrelor. Triệu chứng này thông thường ở mức độ từ nhẹ đến trung bình và tự hồi phục mà không cần ngưng điều trị. Bệnh nhân hen suyễn/bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) có thể tăng nguy cơ bị khó thở khi dùng ticagrelor. Phải thận trọng khi dùng ticagrelor cho bệnh nhân có tiền sử bị hen suyễn và/hoặc COPD. Cơ chế vẫn chưa được làm rõ. Nếu bệnh nhân báo cáo bị cơn khó thở mới, kéo dài hoặc nặng lên, phải theo dõi kỹ và nếu không dung nạp được nữa, phải ngưng dùng ticagrelor.
Tăng creatinin
Nồng độ creatinin có thể tăng khi điều trị với ticagrelor. Cơ chế vẫn chưa được làm rõ. Nên kiểm tra chức năng thận theo thực hành y khoa thường quy. Ở bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp, nên kiểm tra chức năng thận sau một tháng sau khi khởi đầu điều trị với ticagrelor và sau đó căn cứ vào thực hành y khoa thường quy, lưu ý đặc biệt đến bệnh nhân ≥ 75 tuổi, bệnh nhân suy thận vừa/nặng và những bệnh nhân đang điều trị đồng thời với một thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ARB).
Tăng acid uric
Có thể tăng acid uric huyết trong quá trình điều trị với ticagrelor. Nên thận trọng khi dùng ticagrelor cho bệnh nhân có tiền sử tăng acid uric máu hoặc bệnh viêm khớp do gout. Để đề phòng, không nên sử dụng ticagrelor cho bệnh nhân bị bệnh thận do acid uric.
Ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (TTP)
Ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (TTP) đã được báo cáo rất hiếm gặp khi sử dụng ticagrelor. Nó được đặc trưng bởi giảm tiểu cầu và thiếu máu tan máu vi thể liên quan đến các phát hiện thần kinh, rối loạn chức năng thận hoặc sốt. TTP là một tình trạng có khả năng gây tử vong, cần được điều trị kịp thời bao gồm cả phương pháp điện di.
Can thiệp vào các xét nghiệm chức năng tiểu cầu để chẩn đoán giảm tiểu cầu do heparin (HIT)
Trong xét nghiệm kích hoạt tiểu cầu do heparin cảm ứng (HIPA) được sử dụng để chẩn đoán HIT, kháng thể kháng yếu tố 4 tiểu cầu/heparin trong huyết thanh bệnh nhân sẽ kích hoạt tiểu cầu của người cho khỏe mạnh khi có heparin.
Kết quả âm tính giả trong xét nghiệm chức năng tiểu cầu (bao gồm, nhưng có thể không giới hạn ở xét nghiệm HIPA) đối với HIT đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng ticagrelor. Điều này liên quan đến sự ức chế thụ thể P2Y12 trên tiểu cầu của người hiến tặng khỏe mạnh trong xét nghiệm bằng ticagrelor trong huyết thanh/ huyết tương của bệnh nhân. Cần có thông tin về điều trị đồng thời với ticagrelor để giải thích các xét nghiệm chức năng tiểu cầu HIT.
Ở những bệnh nhân đã phát triển HIT, nên đánh giá lợi ích-nguy cơ của việc tiếp tục điều trị bằng ticagrelor, cân nhắc cả tình trạng huyết khối của HIT và nguy cơ chảy máu tăng khi điều trị đồng thời với thuốc chống đông.
Khác
Dựa trên mối liên hệ quan sát được trong nghiên cứu PLATO giữa liều duy trì ASA và hiệu quả tương ứng của ticagrelor so với clopidogrel, khuyến cáo không dùng đồng thời ticagrelor với liều duy trì cao ASA (> 300 mg).
Ngừng sử dụng thuốc
Việc đột ngột ngưng bất kỳ liệu pháp kháng tiểu cầu, bao gồm cả ticagrelor, có thể dẫn đến tăng nguy cơ tim mạch (CV), tử vong hoặc nhồi máu cơ tim do các bệnh lý sẵn có của bệnh nhân. Do đó, tránh ngừng điều trị đột ngột.
Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe, vận hành máy móc
Ticagrelor không có hoặc ảnh hưởng không đáng kể lên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Đã có báo cáo chóng mặt và nhầm lẫn trong quá trình điều trị với ticagrelor. Vì thế, bệnh nhân gặp phải các triệu chứng này cần thận trọng khi lái xe hay vận hành máy móc.

Phụ nữ có khả năng mang thai
Phụ nữ có khả năng mang thai nên dùng các biện pháp tránh thai thích hợp suốt thời gian dùng ticagrelor.
Phụ nữ có thai
Chưa có hoặc còn giới hạn dữ liệu về việc dùng ticagrelor cho phụ nữ có thai. Những nghiên cứu trên động vật đã chứng tỏ thuốc có độc tính trên hệ sinh sản. Khuyến cáo không dùng ticagrelor trong thời kỳ mang thai.
Phụ nữ cho con bú
Các dữ liệu về độc tính/dược lực học trên động vật cho thấy ticagrelor và các chất chuyển hóa có hoạt tính được bài tiết qua sữa. Không loại trừ nguy cơ đối với trẻ sơ sinh/nhũ nhi. Cần quyết định liệu có nên ngưng cho con bú hoặc ngưng/tránh dùng ticagrelor khi cân nhắc kỹ giữa lợi ích cho con bú và lợi ích khi điều trị cho bà mẹ.
Khả năng sinh sản
Ticagrelor không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản ở giống đực hoặc giống cái trên động vật.

Ticagrelor cơ bản là một cơ chất của enzym CYP3A4 và ức chế nhẹ CYP3A4. Ticagrelor cũng là một cơ chất của P-glycoprotein (P-gp) và ức chế yếu P-gp và có thể gây tăng nồng độ và thời gian tiếp xúc các cơ chất P-gp.
Ảnh hưởng của các thuốc khác đến ticagrelor
Thuốc ức chế CYP 3A4
Các chất ức chế mạnh CYP3A4: Dùng đồng thời ketoconazol với ticagrelor làm tăng 2,4 lần C_max và 7,3 lần AUC của ticagrelor. Làm giảm 89% C_max và 56% AUC của chất chuyển hóa có hoạt tính. Các chất ức chế mạnh CYP3A4 khác (clarithromycin, nefazodon, ritonavir và atazanavir) cũng có tác động tương tự và chống chỉ định dùng đồng thời các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 với ticagrelor.
Các chất ức chế vừa CYP3A4: Dùng đồng thời diltiazem với ticagrelor làm tăng 69% C_max và 2,7 lần AUC của ticagrelor, làm giảm 38% C_max và không đổi AUC của chất chuyển hóa có hoạt tính. Ticagrelor không ảnh hưởng đền nồng độ diltiazem trong máu. Các chất ức chế vừa CYP3A4 khác (ví dụ, amprenavir, aprepitant, erythromycin và fluconazol) cũng dự kiến có tác động tương tự và được dùng đồng thời với ticagrelor.
Đã có ghi nhận nồng độ ticagrelor tăng gấp 2 lần sau khi tiêu thụ một lượng lớn nước ép bưởi hàng ngày (3 x 200 mL). Mức độ nghiêm trọng của sự gia tăng nồng độ này được cho là không liên quan trên lâm sàng ở hầu hết bệnh nhân.
Các chất cảm ứng CYP3A
Dùng đồng thời rifampicin với ticagrelor làm giảm 73% C_max và 86% AUC của ticagrelor. Không đổi C_max và giảm 46% AUC của chất chuyển hóa có hoạt tính. Các chất cảm ứng CYP3A khác (ví dụ, phenytoin, carbamazepine và phenobarbital) cũng làm giảm nồng độ và thời gian tiếp xúc với ticagrelor. Dùng đồng thời ticagrelor với chất cảm ứng CYP3A mạnh có thể làm giảm mức tiếp xúc và hiệu quả của ticagrelor vì vậy không khuyến khích dùng đồng thời các thuốc này với ticagrelor.
Cyclosporin (chất ức chế P-gp và CYP3A)
Dùng đồng thời cyclosporine (600 mg) với ticagrelor làm tăng nồng độ tối đa của ticagrelor (C_max) gấp 2,3 lần và diện tích dưới đường cong (AUC) gấp 2,8 lần. Chất chuyển hóa có hoạt tính tăng 32% diện tích dưới đường cong (AUC) và giảm 15% nồng độ tối đa khi có sự hiện diện của cyclosporin.
Chưa có dữ liệu về việc sử dụng đồng thời ticagrelor với các hoạt chất khác có tác dụng ức chế P-glycoprotein (P-gp) mạnh và ức chế CYP3A4 trung bình (như verapamil, quinidine), cũng có thể gây tăng nồng độ và thời gian tiếp xúc của ticagrelor. Nếu không thể tránh dùng chung với các thuốc này, cần thận trọng khi dùng.
Những chất khác
Các nghiên cứu về tương tác dược lý trên lâm sàng cho thấy việc dùng đồng thời ticagrelor với heparin, enoxaparin và ASA hoặc desmopressin không ảnh hưởng đến dược động học của ticagrelor hoặc chất chuyển hóa có hoạt tính hoặc sự kết tập tiểu cầu kích thích bởi ADP so với ticagrelor riêng lẻ. Nếu có chỉ định lâm sàng, thận trọng khi kết hợp các thuốc làm biến đổi quá trình đông máu với ticagrelor.
Ảnh hưởng của ticagrelor đến các thuốc khác
Thuốc chuyển hóa bởi enzym CYP3A4
Simvastatin: Dùng đồng thời ticagrelor với simvastatin làm tăng 81% C_max và 56% AUC của simvastatin, làm tăng 64% C_max và 52% AUC của acid simvastatin ở một vài cá thể có thể tăng lên 2 đến 3 lần. Dùng đồng thời ticagrelor với liều simvastatin vượt quá 40 mg mỗi ngày có thể gây ra các phản ứng ngoại ý của simvastatin và cần cân nhắc với lợi ích tiềm năng. Simvastatin không ảnh hưởng đến nồng độ ticagrelor trong huyết tương. Ticagrelor cũng có tác động tương tự đối với lovastatin. Không khuyến cáo dùng chung ticagrelor với simvastatin và lovastatin liều cao hơn 40 mg.
Atorvastatin: Dùng đồng thời atorvastatin và ticagrelor làm tăng 23% C_max và 36% AUC của acid atorvastatin. Các mức tăng AUC và C_max tương tự cũng ghi nhận được ở tất cả các chất chuyển hóa acid atorvastatin. Sự gia tăng này không có ý nghĩa lâm sàng. Không loại trừ ảnh hưởng tương tự của ticagrelor đến những statin khác cùng chuyển hóa qua enzym CYP3A4. Bệnh nhân trong nghiên cứu PLATO dùng nhiều loại statin khác nhau, nhưng không có quan ngại về tính an toàn của statin trên 93% cá thể dùng những thuốc này.
Ticagrelor là một chất ức chế nhẹ CYP3A4. Không khuyến cáo dùng đồng thời ticagrelor và các cơ chất CYP3A4 có chỉ số trị liệu hẹp (như là cisaprid và các alkaloid cựa lúa mạch) vì ticagrelor có thể gây tăng mức tiếp xúc với những thuốc này.
Các cơ chất của P-glycoprotein (P-gp) (bao gồm digoxin, cyclosporin)
Dùng đồng thời với ticagrelor làm tăng 75% C_max và 28% AUC của digoxin. Nồng độ đáy trung bình của digoxin tăng 30% khi dùng chung với ticagrelor, ở vài cá thể có thể tăng tối đa lên gấp đôi. Sự có mặt digoxin không làm ảnh hưởng đến C_max và AUC của ticagrelor và các chất chuyển hóa có hoạt tính. Do đó, khuyến cáo nên theo dõi lâm sàng và/hoặc cận lâm sàng khi dùng đồng thời ticagrelor với các thuốc có chỉ số trị liệu hẹp phụ thuộc P-gp như digoxin.
Ticagrelor không ảnh hưởng nồng độ cyclosporin trong máu. Tác động của ticagrelor trên các cơ chất của P-gp chưa được nghiên cứu.
Các thuốc chuyển hóa qua enzym CYP2C9
Dùng đồng thời ticagrelor với tolbutamid không làm thay đổi nồng độ cả 2 thuốc trong huyết tương, cho thấy ticagrelor không phải là chất ức chế CYP2C9 và rất có thể không làm thay đổi sự chuyển hóa của các thuốc qua enzym CYP2C9 như warfarin và tolbutamid.
Thuốc uống ngừa thai
Dùng đồng thời ticagrelor với levonorgestrel và ethinyl estradiol làm tăng khoảng 20% mức tiếp xúc của ethinyl estradiol nhưng không làm thay đổi dược động học của levonorgestrel. Trên lâm sàng, không ảnh hưởng hiệu quả của thuốc uống ngừa thai khi dùng đồng thời levonorgestrel và ethinyl estradiol với ticagrelor.
Các thuốc gây nhịp tim chậm
Do có ghi nhận hầu hết các trường hợp ngưng thất và rối loạn nhịp chậm đều không có triệu chứng, nên thận trọng khi dùng đồng thời ticagrelor với thuốc gây nhịp tim chậm. Tuy nhiên không có bằng chứng về các phản ứng ngoại ý đáng kể trên lâm sàng được ghi nhận trong nghiên cứu PLATO sau khi dùng đồng thời với một hoặc nhiều thuốc gây nhịp tim chậm (ví dụ, 96% ca dùng chẹn beta, 33% ca dùng chẹn kênh calci diltiazem và verapamil và 4% ca dùng digoxin).
Các liệu pháp phối hợp thuốc khác
Trong các nghiên cứu lâm sàng, ticagrelor thường được phối hợp với ASA, thuốc ức chế bơm proton, statin, chẹn bêta, thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin và thuốc ức chế thụ thể angiotensin khi cần dùng chung dài hạn và cũng được phối hợp với heparin, heparin trọng lượng phân tử thấp và chất ức chế Gpllb/llla tiêm tĩnh mạch dùng ngắn hạn. Không có bằng chứng về các tương tác bất lợi đáng kể trên lâm sàng với những thuốc này.
Dùng đồng thời ticagrelor với heparin, enoxaparin hoặc desmopressin không ảnh hưởng đến thời gian kích hoạt thromboplastin bán phần (activated partial thromboplastin time - aPTT), thời gian kích hoạt đông máu (activated coagulation time - ACT) hoặc phép phân tích yếu tố Xa. Tuy nhiên, do các tương tác dược lực có thể xảy ra, nên thận trọng khi kết hợp ticagrelor với các thuốc biến đổi sự đông máu.
Đã có báo cáo các trường hợp chảy máu trong da bất thường với các thuốc tái hấp thu chọn lọc serotonin (SSRI) (ví dụ, paroxetine, sertraline và citalopram), nên thận trọng khi dùng SSRI với ticagrelor do có thể gây tăng nguy cơ chảy máu.

Do không có các nghiên cứu về tính tương kỵ của thuốc, không trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác.

Rất thường gặp (ADR ≥ 1/10), thường gặp (1/100 ≤ ADR < 1/10), ít gặp (1/1.000 ≤ ADR < 1/100), hiếm gặp (1/10.000 ≤ ADR < 1/1.000), rất hiếm gặp (ADR < 1/10.000), chưa rõ tần suất (không thể ước tính từ các dữ liệu có sẵn).
U lành tính, ác tính và không xác định (bao gồm cả u nang và polyp)
Ít gặp: Xuất huyết tại khối u (như xuất huyết do ung thư bàng quang, ung thư dạ dày, ung thư ruột kết).
Máu và bạch huyết
Rất thường gặp: Rối loạn xuất huyết (như tăng nguy cơ bị bầm tím, tụ máu tự phát, xuất huyết tạng).
Chưa rõ tần suất: Huyết khối, giảm tiểu cầu, phát ban.
Miễn dịch
Ít gặp: Quá mẫn bao gồm phù mạch.
Chuyển hóa và dinh dưỡng
Rất thường gặp: Tăng acid uric huyết.
Thường gặp: Gút/viêm khớp do gút.
Tâm thần
Ít gặp: Lú lẫn.
Thần kinh
Thường gặp: Chóng mặt, ngất, đau đầu.
Ít gặp: Xuất huyết nội sọ.
Mắt
Ít gặp: Xuất huyết mắt (như xuất huyết kết mạc, võng mạc, nội nhãn).
Tai và tiền đình ốc tai
Thường gặp: Chóng mặt.
Ít gặp: Xuất huyết tai.
Mạch máu
Thường gặp: Hạ huyết áp.
Hô hấp, lồng ngực và trung thất
Rất thường gặp: Khó thở.
Thường gặp: Xuất huyết hệ hô hấp (như chảy máu cam, chảy máu).
Tiêu hóa
Thường gặp: Xuất huyết đường tiêu hóa (như chảy máu lợi, chảy máu trực tràng, xuất huyết vết loét dạ dày), tiêu chảy, buồn nôn, khó tiêu, táo bón.
Ít gặp: Xuất huyết sau phúc mạc.
Da và mô dưới da
Thường gặp: Xuất huyết tại da và dưới da (như vết bầm, vết đỏ ở da, đốm xuất huyết), ngứa, phát ban.
Cơ xương và mô liên kết
Ít gặp: Xuất huyết tại cơ (như tụ máu ở khớp, xuất huyết tại cơ).
Thận và tiết niệu
Thường gặp: Xuất huyết đường tiết niệu (như tiểu ra máu, xuất huyết do viêm bàng quang).
Hệ sinh sản và vú
Ít gặp: Xuất huyết hệ sinh sản (như xuất huyết âm đạo, rong kinh, rong huyết sau mãn kinh).
Các xét nghiệm cận lâm sàng
Thường gặp: Tăng creatinine máu.
Chấn thương, ngộ độc và các biến chứng sau thủ thuật
Thường gặp: Xuất huyết sau thủ thuật, chảy máu vùng chấn thương (như đụng dập, tụ máu do chấn thương, xuất huyết sau chấn thương).

Ticagrelor được dung nạp tốt khi dùng các liều đơn lên đến 900 mg. Độc tính trên hệ tiêu hóa bị giới hạn theo liều trong một nghiên cứu đơn tăng dần liều dùng. Các tác dụng không muốn có ý nghĩa về mặt lâm sàng có thể xuất hiện khi dùng liều cao bao gồm khó thở và ngưng thất.
Khi bị quá liều, nên ghi nhận tác dụng không mong muốn có thể xảy ra và cần theo dõi điện tâm đồ (ECG).
Hiện nay chưa có thuốc giải độc để đảo ngược tác động của ticagrelor và không thể phân tách ticagrelor. Xử trí khi quá liều nên tuân theo thực hành y khoa chuẩn. Ảnh hưởng của việc dùng quá liều ticagrelor làm kéo dài thời gian chảy máu liên quan đến ức chế tiểu cầu. Nếu có xuất huyết, nên tiến hành các biện pháp hỗ trợ thích hợp.

Bảo quản trong bao bì kín, nơi khô. Nhiệt độ không quá 30^oC
Hạn dùng: 24 tháng kể từ ngày sản xuất.

Thuốc kháng đông, chống kết dính tiểu cầu & tiêu sợi huyết

B01AC24 - ticagrelor ; Belongs to the class of platelet aggregation inhibitors excluding heparin. Used in the treatment of thrombosis.